PD-1/PD-L1タンパクタンパク相互作用阻害剤の特許を調べてみた

 この記事は 創薬 Advent Calendar 2017 - Adventar  (#souyakuac2017 hashtag on Twitter)の第23日目の記事です.

背景

 今年になって抗体以外のPD-1阻害剤のアプローチの特許が徐々に増えてきている様子なので,フリーで可能な範囲で少し調べてみた経緯を紹介します.元々のきっかけは先月末偶然見つけたIncyte社の特許US20170320875A1についてのやりとりです.

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 PD-1 (Programmed cell death-1)と言えば今や製薬業界では知らぬものはいないほど有名なターゲットで,PD-1またはそのリガンドPD-L1の抗体医薬は画期的新薬として期待と注目を集めています.なのですが,まず非常に高価であることから医療経済面の問題が指摘されています.PD-1抗体の場合,その画期的新薬加算に加えて抗体であるがゆえの高い製造原価が薬価に繋がっています (参考: ポエム: 新薬の薬価算定 – y__sama – Medium).もう一つ,服薬のし易さから考えると経口剤が望ましいのですが,抗体を含む高分子は経口剤としての開発は難しいと言われています.ではどうするか?最もシンプルなアイデアは「低分子でPD-1阻害剤を見つける」です.しかしこれも言うは易しで,タンパクタンパク相互作用を低分子で狙うのは一般的に難易度が高いことが知られています (もちろん幾つかの成功例はあります).抗体医薬のニボルマブ (オプジーボ)を持つブリストル・マイヤーズスクイブ (BMS社)も,製造承認を得た2014頃から非抗体の化合物としてマクロサイクル系化合物 (WO2014151634)や低分子化合物 (WO2015034820)を特許開示していました.しかし,某社との共同研究の成果で開発パイプラインに載った話や特許もどんどん出願している等の状況から,どちらかと言うとマクロサイクル系に力を入れているように (筆者には)見え,やはり「低分子は難しいのかな?」と感じていました.そのような背景で見つけたIncyte社特許.見たところBMS社の低分子化合物より分子量の低下に成功している様子です.では,実際のところIncyte社はいつぐらいから研究を始めているのか?BMS社の状況は?他に参入している会社はないのか?以上を特許から探ってみました.

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(BMS-M1: WO2014151634, Ex1173, Mw=1880, IC50=2.7 nM [HTRF])

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(BMS-1: WO2015034820, Ex202, Mw=419, IC50=18 nM [HTRF])

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(BMS-2: WO2015160641, Ex1305, Mw=603, IC50=0.92 nM [HTRF])

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(US20170320875A1 [Incyte-5, WO2017192961のファミリー特許], Ex2, Mw=306, IC50<100 nM [HTRF])


特許調査の流れ

 以下の手順でpatentscopeを用いてPCT特許を調査しました.

 1. BMS社のマクロサイクル系を含む非抗体PD-1化合物を検索
 2. Incyte社の化合物を検索
 3. 上記2社以外の化合物を検索

 細かい手順は割愛しますが,やはり3.の検索の際,フルテキストで"PD-1"を検索すると不要な特許が大量にヒットしてしまいます.そこで今回はヒット数が多くなった場合はFront Page内に"PD-1"を含む特許に限定し,その他,Front Pageにおいて "combination"や "biomarker", "imaging"と言った別の技術を指す単語もANDNOTで除き,BMS社が化合物開示を始めた2014年以降に限定する等で50件以内に絞りました.後はタイトル,Front Pageと最後に本文を見ながらチェックしていきました.

調査結果

特許番号 ID 出願人 代表実施例 活性値_nM Mw 化合物数 発明者数 開示日 1st_Priority_Data
WO2014151634 BMS-M1 BMS 1173 2.714 1880 >900 16 2014/9/25 2013/3/15
WO2015034820 BMS-1 BMS 202 18 419 ~300 2 2015/3/12 2013/9/4
WO2015160641 BMS-2 BMS 1305 0.92 603 ~400 12 2015/10/22 2014/4/14
WO2016039749 BMS-M2 BMS 10091 2.5 935 >1000 17 2016/3/17 2014/9/11
WO2016057624 BMS-M3 BMS 9007 5 970 ~200 5 2016/4/14 2015/10/10
WO2016077518 BMS-M4 BMS 11179 3 1348 ~400 12 2016/5/19 2014/11/14
WO2016100285 BMS-M5 BMS 3011 6.12 939 51 7 2016/6/23 2014/12/18
WO2016100608 BMS-M6 BMS 9002 4.13 953 31 7 2016/6/23 2014/12/19
WO2016126646 BMS-M7 BMS 1055 8 906 48 10 2016/8/11 2015/2/4
WO2016149351 BMS-M8 BMS 13093 8.17 956 40 6 2016/9/22 2015/3/18
WO2017066227 BMS-3 BMS 1058 0.48 752 ~700 15 2017/4/20 2015/10/15
WO2017070089 Incyte-1 Incyte 5 <100 359 27 7 2017/4/27 2015/10/19
WO2017087777 Incyte-2 Incyte 8 <10 358 40 3 2017/5/26 2015/11/19
WO2017106634 Incyte-3 Incyte 8 <10 372 49 4 2017/6/22 2015/11/17
WO2017112730 Incyte-4 Incyte 2 <10 389 21 3 2017/6/29 2015/12/22
WO2017118762 RG_1 フローニンゲン 60 <1-1000000 572 60 1 2017/7/13 2016/1/8
WO2017151830 BMS-M9 BMS 1403 7 1919 30 10 2017/9/8 2016/3/4
WO2017176608 BMS-M10 BMS 1001 4 981 38 10 2017/10/12 2016/4/5
WO2017192961 Incyte-5 Incyte 2 <100 306 40 3 2017/11/9 2016/5/6
WO2017202273 CAMC-1 中国医学科学院 20 2.48 621 28 10 2017/11/30 2016/5/23
WO2017202274 CAMC-2 中国医学科学院 4 0.0001 598 26 9 2017/11/30 2016/5/23
WO2017202275 CAMC-3 中国医学科学院 4 0.00001 647 16 10 2017/11/30 2016/5/23
WO2017202276 CAMC-4 中国医学科学院 8 10.2 575 17 11 2017/11/30 2016/5/23
WO2017205464 Incyte-6 Incyte 1 <100 405 55 4 2017/11/30 2016/5/26


 ...思ったより大変でした.代表実施例番号,活性値,分子量は活性値記載の中で最も高活性のものを選出してます.本当は大体の分子量など物性値の分布も示せれば良かったのですが,時間が足りませんでした (SureChemblからデータは落としたのでいつかやりたい).化合物数は生物活性テーブル記載の化合物から算出してますが,一部実施例番号が不連続な記載のものがあり概算値として見て下さい.

 さて,結果を見るとやはりBMS社が世界に先駆けて研究を進めており ,低分子化合物だけ見ても最も多くの化合物を開示しています (マクロサイクル系BMS-M1~BMS-M10の10報 + 低分子BMS-1~BMS-3の3報).最初の頃は分子量500を切る化合物も合成してます (BMS-1)が,その後を見ると比較的大きめの分子に注力しているようです (BMS-3).特許の報数だけ見ると低分子よりマクロサイクル系に力を入れているように見えますが,化合物数を見ると低分子もしっかり合成していますね.印象だけで判断せず実際に調べることが大切でした.BMS社に続いてIncyte社 (Incyte-1~Incyte-6の6報)が続いていますが,それ以外に中国医学科学院 (Chinese Academy of Medical Sciences)も参入していることが分かりました (CAMC-1~CAMC-4).

 少し構造式を見てみましょう.

BMS

 BMS社は一貫してビフェニル構造に置換アリールオキシメチル基を導入した誘導体を中心にしており,分子量は大きいものの非常に高活性を達成しています。

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(BMS-3: WO2017066227, Ex1058, Mw=752, IC50=0.48 nM [HTRF])


Incyte

 一方のIncyte社はビフェニル構造は共通しているもののそこに置換する部位が縮合アリール基やアミドを介したアリール基,ピペリジンなどになっています.正確な活性値は記載がないものの1 nMオーダーの化合物も見出しているようです.

 構造意外に目を引くのがIncyte社のPriority Dataです.BMS社の最初の低分子特許 (BMS-1)の開示が2015年3月なのに対して,Incyte-1のPriority Dataが2015年10月19日と約半年後で,もしBMS-1を見てスタートと考えると非常にスピード感ある研究体制が整っていることが推察されます.とは言え,Incyte社はPD-1抗体やその併用などの研究開発も進めており,その次の策として独自に低分子探索を既に始めていたとしても不思議ではありません (Incyte社パイプライン).構造式を見ると参考にしているようにも見えますが,低分子創薬研究では,以前から独自に進めていて構造活性相関 (SAR)がある程度取得できていた状況に他社から特許が公開され,その導入置換基やSARを参考にすることで活性がブーストされて一気に合成研究が加速されることがしばしばあります.この辺りは残念ながら表には出てこない情報ですが,導入されている置換基の傾向を見ることで類推することはできるでしょう.

 また,Incyte-1のPriority Dataから程なくBMS-2が開示になっております (2015/10/22).BMS-1でもそれなりの化合物数が記載されているので少し間を置いてくるかと思いきや,その半年後に続報が出たのですから,これにはIncyte社研究者も驚いたのではないかと想像します.その後Incyte社は短期間に計3報出願していますが,これはBMS-2を見て早急な対策を講じたのかもしれません.

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(Incyte-1: WO2017070089, Ex5, Mw=359, IC50<100 nM [HTRF])

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(Incyte-2: WO2017087777, Ex8, Mw=358, IC50<10 nM [HTRF])

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(Incyte-3: WO2017106634, Ex8, Mw=372, IC50<10 nM [HTRF])

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(Incyte-6: WO2017205464, Ex1, Mw=405, IC50<100 nM [HTRF])

 非常に興味深いメディシナルケミストリーを展開しているIncyte社ですが,6報の特許で計11人の発明者がいます.その中で6報全てに名を連ねているのはLiangxing WuとWenqing Yaoの二人です.もう少し彼らについて調べてみます.両者ともPD-1の前はLSD1阻害剤 (WO2015123465 など)やFGFR阻害剤 (WO2014007951 など)を担当していたようです.これらのターゲットについてはIncyte社から論文は出ておりませんが,それぞれ開発パイプラインに入っており,両者が貢献している可能性があります.Wenqing Yaoはそれ以前からPI3K-deltaやc-Met,Pim,H4などの特許にも入っており,PI3K-deltaやc-Metでは臨床開発化合物の論文著者にも入っていました(PI3K-delta阻害剤INCB040093 ; c-Met阻害剤 INCB28060).それぞれのターゲットにおける関与の仕方は分かりませんが,これだけの臨床開発化合物に関与している研究者ですから,豊富な経験でPD-1の研究においても大きな貢献を果たしていそうです.もしこれでPD-1低分子阻害剤でも臨床まで辿り着いたとしたらもの凄いです.


中国医学科学院

 中国医学科学院はBMS同様アリールオキシメチル基が置換したビフェニル構造の化合物ですが,4報ともブロモ基を固定しています.下記には最も高活性でin vivoの試験例も記載されていた化合物を記載しておりますが,HTRFのbinding活性が10-13 Mとナノどころかピコオーダーも超えていると記載されてます.試験系が違うため単純にBMS社やIncyte社との比較はできませんが,これだけ活性が強いと四の五の言わずまずは実際に合成して確かめてみたくなってきます.

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(CAMC-2: WO2017202274, Ex4, Mw=598, IC50<10-13 M [HTRF])

 (フローニンゲン大学は活性値情報がほとんどなかったため割愛)

実際に調べてみて

 BMS社のみが特許を開示していた時は,「薬理的には興味深いターゲットだけど低分子ではまだ難しそう」と思っていましたがIncyte社の化合物を見ている限り,置換基や骨格の許容度もあり十分にチャレンジできそうです.もちろん低分子化すればそれで全てが解決するほど生命科学は単純ではなく,タイムラインでご指摘があったように,逆に選択性が落ちてオフターゲット作用に繋がる可能性もあります.In vitroで十分な活性を示してもIn vivoの薬効になぜか繋がらないこともしばしばあります.しかしこれだけ注目を集めるターゲットですから,近い将来に何らかの研究結果が表に出てくるはずです.今後参入してくる会社の可能性も含めてこれから数年間の動向が注目される状況と言えるでしょう.

 

創薬化学と特許の関わりについて

この記事は 創薬 Advent Calendar 2017 - Adventar (#souyakuac2017 hashtag on Twitter)の第17日目の記事です.本日から2回に分けて創薬,特にメディシナルケミストと特許について概説したいと思います (知財部の専門ではないので用語の正確性に欠ける点はあるかと思いますがご容赦下さい).

 

医薬品開発における特許の重要性や他業種と比べた特殊性については今年良記事が出てましたのでそのリンクを紹介させて頂きます.下記リンクでは特許が製薬企業の売上にどれだけ重要か,特許の種類 (物質特許・用途特許・製剤特許・製法特許について),特許成立に必要な要件 (産業利用可能性・新規性・進歩性・先願)について紹介されています.ぜひご一読下さい.

 

医薬品の特許戦略、その重要性とは?『医薬品クライシス』著者・佐藤健太郎氏が語る、医薬研究職の世界 Vol.6

scienceshift.jp


特許を制する者が医薬品を制する 『医薬品クライシス』著者・佐藤健太郎氏が語る、医薬研究職の世界 Vol.7

scienceshift.jp

 

 この記事では,

  • 化学者が特許に関わるタイミング
  • 特許明細書の構成
  • フリーの特許情報源
  • 特許を見て分かること (の私見)

について記載します.

 

化学者が特許の関わるタイミング

研究開始前や創薬初期 (スクリーニングヒット段階)

 先行研究調査で文献調査や他社(製薬会社だけでなく大学等も含む)の臨床開発情報と合わせて調査します.自身が狙っている創薬ターゲットで既に化合物が特許公開されていた場合は,その化合物数,構造,生物活性,特許数や出願している製薬企業数,特許公開時期,特許の成立状況を見て,そのターゲットに自社としてどのように取り組むべきか検討します.

合成研究中

 化合物のin vitro/in vivo活性やADMEToxを指標に最適化研究を進めますが,特許が取れなければ事業性は一気に低下します.もし首尾よく臨床開発に進め得る化合物プロファイルが得られたとしても公知特許のクレームの範囲に含まれ化合物の新規性が主張できない場合は新規性を獲得できるような構造変換が必要です.メディシナルケミストリー論文では活性やADMEToxに焦点を当てた記述に終始することが多く,新規性の観点からの構造変換は語られないため,製薬企業外から見るとピンと来ないところかもしれません.

 他社の化合物は単に眺めて終わりではありません.特許が出ていたらベンチマークとなる化合物を自社でも合成・評価して,プロファイルを知る必要があります.しかしどの化合物を合成すべきか?はそれほど単純な作業ではありません.特許中にはともすれば何百化合物も記載があります.生物活性値 (in vitroすら)記載がないことも多々あり,論文のように最適化経緯が書いてあるわけでもありません.

 他社特許中の重要化合物 (key compounds)は,特許明細書の(1)クレーム,(2) 本文 (Description)の活性値や合成量などを見て推定します.(1) クレームでは最初の第1クレームで広くクレームし,その後第2クレーム,第3クレームとどんどん絞り込んでいくように記載されています.そのためより後半のクレーム記載に該当する化合物が重要であるという考え方です.(2) in vivoやin vitro二次アッセイが記載されている時は比較的選択は容易です.一方,in vitroのbiochemicalな活性値のみの場合,どのような目的で重要化合物を推定したいかによってその選び方は変わってきます.単純にin vitro活性を見たいだけなら活性値を基準に選べば良いですが,in vivo活性も検証したいならば薬物動態も考慮して化合物を選ぶ必要があります.実際には薬物動態データの記載がない場合が多いため,脂溶性や極性表面積,分子量などの物性値だけでなく,最後は化学者の経験から選ぶことになります.合成量も重要です.もしある化合物が活性・毒性面で有望なプロファイルを示した場合,その周辺化合物を集中的に合成しているはずで,もしある中間体もしくは最終物が他の化合物よりも多く合成されていた場合はその周辺は有望であろうとの考え方です.有望な化合物周辺は集中的に合成されているだろうとの仮説を元に計算的に重要化合物をピックアップする手法も報告されています (Hattori, K. et al. J. Chem. Inf. Model. 2008, 48 (1), pp 135–142 ; 日本語の記事もあります).

特許出願とその後

 合成研究が進んだら特許出願ですが,出願時期は様々な要素を考えた上で決定されます.出願が遅ければ他社に先んじられる可能性がありますし,一方早すぎれば特許が切れるまでの期間を短くしてしまうことになります.完全に合成研究が終了してから出願することも可能ですし,出願後も1年間は新たな化合物の記載を追加することが可能なため.その期間を見越して早めに出願することも可能です.出願後も合成研究が続く場合は,他社のみならず自社がクレームした範囲も考慮しながら合成を進めていかなければなりません.

 

 

特許の構成

 多くの特許はPCT出願後 ,1年以内の実施例追加期間を経て,出願から1.5年後に国際知的所有期間 (WIPO)のデータベースPatentscope にて公開されます.日本では毎週木曜日の夕方から金曜日朝が公開タイミングです.PCT出願とはPCT加盟国(日米欧各国や中国も加盟しています)での特許出願手続きを改善するための制度です.特許は公開された時点ではまだ権利化されておらず,同じWO特許の内容で各国の特許法に基づいて審査され,特許が認められると登録特許となります.同じWO特許から派生した各国特許をパテントファミリーと呼びます.また公開した時点では特許番号末尾にAが付きますが,登録特許になるとUSの場合B2が付きます.このように末尾アルファベットで特許の権利化状況が分かります (このような特許の分類を特許種別と言います).

 

メルク社のDPP-IV阻害剤sitagliptinを例にすると以下の3つはいずれも同じファミリーの特許です:

 

 WO特許は「Front Page」「Description」「Claim」「Drawings」「Search Report」から構成されます.

Front Page

 特許番号や公開日,発明者などの特許基本情報です.主な箇所だけ取り上げます.

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(Front Pageの例, WO2003/004498A1より)

  • Pub. No.: 特許番号
  • Publication Date: 特許公開日
  • IPC: 国際特許分類として,特許がどの分野に関するものかアノテーションしたものです.低分子医薬品特許の場合,多くはA61K (A61K 医薬用,歯科用又は化粧用製剤 )かC07D (C07D 複素環式化合物 )が付与されていることが多いです.テキスト検索でヒット数が多い時の絞り込みなどの参考になります. 
  • Applicants,Inventors: 出願人および発明者
  • Priority Data: 優先権主張日です.各国移行の際にこの日付から権利を主張できます.公開日の1.5年前となっていることが確認できます.

 

Description

 特許本文です.まず特許の背景情報が記載され,次に細かく特許の詳細説明 (クレームする化合物や用語の定義),製造法 (仮想の合成方法),実際の合成例 (参考例,実施例)と続き,最後に生物活性評価方法 (とデータ)が記載されています.実際は詳細説明や製造法がかなり長々と記載されているため,前から読むよりは後の生物活性から見ていくと特許の概要が掴みやすいです.

 疾患名やターゲットタンパク名などが広く記載されている場合が多いため,単純なテキスト検索やマイニングの対象にする場合は注意が必要です.また、WIPOの[Description]タブから見れるテキストはOCRのため,化合物名が間違いが散見されます.


Claims

 特許が主張する内容です.先述の通り最初の第1クレームでは広い範囲でクレームされ,そこから徐々に絞り込んで記載されていきます.また,特許でクレームされる化合物の一般式をマーカッシュ構造 (マルクーシュ構造)と呼びます.

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(マーカッシュ構造の例, WO2003/004498A1より)

 

Drawings

 特許内にグラフや図表はこの項目にまとめてある場合があります.

 

Search Report

 WO特許明細書の最後に付いていて,該当特許と関連する先行技術 (論文,特許)とその関連の内容が簡単にまとめてあるため,特許性の参考になります.

 

 

情報源

 商用特許データベースを使っている方も多いと思いますが,ここではそれらは取り上げずフリーのサイトを幾つか挙げておきます.

PCT Patentscope 

 WO特許やPCT加盟国の特許が収載されており,特許明細書PDFも入手できます.また最近機械翻訳に力を入れており,英語以外の言語で公開されている特許でもGoogle Chromeの翻訳ツールバーのような機能が使えます (但し,日本語や韓国語など一部の言語以外はOCR).最近アカウント登録すると構造式検索機能ができるようになりました. 但しやはりOCRであるがゆえの精度の低さや,中間体などの本文中の全てのテキストを対象に拾ってしまうので今時点での性能は期待できません.もし構造式から検索するならばSureChembl の方が使い勝手が良いです.

 

Espanet

 欧州特許庁のサイトです.検索結果の特許のファミリー特許検索が可能で,先行している他社特許の各国移行状況が分かります.

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(WO2003/004498の検索結果.左の"patent family"をクリックすると各国のファミリー特許一覧を見ることができる)

 

Google Patents

 US特許に対応してます.WO特許より先にUS特許が公開されることもあるため,Google Scholarなどでアラートをセットしておくと即時性の高い情報が収集でき便利です.WIPOのテキストよりキレイなテキストで検索できるのも大きなメリットです.

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(WO2003/004498 [上]と対応するUS20030100563A1[下]の化合物名)

 

 

特許を見て分かること (の私見)

 上述の通り特許は論文と異なり構造変換の説明も無ければ細かな生物データも無いことが多いです.しかし論文とは異なり企業のビジネスと直結しているため,特許を他の情報と組み合わせて見ていくとその企業の研究戦略や実態がおぼろげながら浮かび上がってきます.

 一つの企業から出てくる同一ターゲットの特許を経時的に追っていけばそのターゲットにかけている化学者の人数が推定できます.あるメンバーの名前を経時的に見ていった時,その化学者が別のターゲットの特許で出てきたら,もしかしたら前のターゲットの合成研究に何かの区切りがついたのかもしれません.もしその前のターゲットがいつまでもパイプラインに出てこなかったら,それは経営方針の変更かもしれませんし,前に進められない何かネガティブな要因が見つかったのかもしれません (開発に見合う化合物を創出できなかったのかもしれないし,ターゲット由来の副作用が回避できなかったのかもしれません).また,特許開示より前にメディシナルケミストリーの論文が出ていたとしたら,その論文の化合物は特許で保護するだけのものではなかったとも考えられます.

 他社の特許と見比べていくと,ある会社の化合物を見て別の会社が合成研究を始めたのではないかと思われるような事例も見つかります.そのタイミングやキャッチアップの速さでその企業のマネジメントのスピード感も想像できます.

 

 これらは全て憶測で何が正解かは分かりません.それでも特許を他の情報源と組み合わせて他社の研究動向やその研究者の思考過程に思いを巡らせたり,周囲の方と色々議論してみると色々面白い発見や意見が出てくるはずです.

 

 23日には実際にPD-1の特許を調査して考察した内容について紹介したいと思います.

 

(更新履歴: 2017/12/23 - 誤字修正)